İlaç mevzuatına tabi ürünler, Türkiye’de piyasaya sunulmadan önce TİTCK’den ruhsat alır. Ruhsat başvurusu, ürünün kalitesini, güvenliliğini ve etkinliğini gösteren Ortak Teknik Doküman (CTD) formatındaki dosyayla yapılır. Ana etkisi ilaçtan gelen ilaç–cihaz kombinasyonları da bu yoldan geçer; cihaz bileşeni için ayrıca MDR’ye uygunluk gösterilir.
Ruhsat dosyası nasıl kurulur?
CTD beş modülden oluşur: idari bilgiler ve ürün bilgileri (Modül 1), özetler (Modül 2), kalite verisi (Modül 3), klinik dışı çalışmalar (Modül 4) ve klinik çalışmalar (Modül 5). Modül 1 ülkeye özgüdür; Türkiye’de TİTCK’nin istediği belgeler ve ürün bilgileri bu modülde toplanır.
Dosyanın en çok soru alan tarafı genellikle kalite bölümüdür: etkin madde ve yardımcı maddelerin spesifikasyonları, analitik yöntem validasyonları, stabilite çalışmaları ve üretim yerinin tanımı. Bu bilgilerin sahadaki uygulamayla birebir örtüşmesi gerekir.
GMP hazırlığı
İyi İmalat Uygulamaları (GMP), ürünün her üretimde aynı kalitede çıkmasını güvence altına alan kurallardır. Türkiye’de GMP denetimlerini TİTCK yapar; uygulanan kılavuz, AB GMP Kılavuzu (EudraLex Cilt 4) ile uyumludur.
Hazırlıkta öne çıkan başlıklar: kalite el kitabı ve doküman kontrolü, personel yetkinliği, tesis ve ekipman kalifikasyonu, proses validasyonu, sapma ve değişiklik yönetimi, şikâyet ve geri çağırma, iç tetkik. İlaç–cihaz kombinasyonlarında ilaç ve cihaz dosyalarının birbirine atıf yapan, tutarlı belgeler olması gerekir.
Ruhsat sonrası ne olur?
Ruhsat, dosyanın dondurulduğu anlamına gelmez. Üretim yeri, üretim prosesi, spesifikasyon, analitik yöntem, ambalaj ya da ürün bilgileri değiştiğinde değişiklik başvurusu yapılır. Değişikliğin türüne göre onay beklenmesi ya da bildirimle yetinilmesi gerekebilir; bu ayrımı baştan bilmek, üretim planını korur.
Stabilite çalışmalarının sürdürülmesi, farmakovijilans yükümlülükleri ve GMP denetimlerine hazır kalmak da ruhsat sonrası dönemin parçasıdır.
Neleri kapsar?
- Ruhsat başvuru dosyasının (Modül 1–5) derlenmesi ve eksik analizi
- Ruhsat sonrası değişiklik başvuruları
- GMP denetimine hazırlık, ön denetim ve bulguların kapatılması
- Kalite güvence ve kalite kontrol süreçlerinin kurulması
İlaç–cihaz kombinasyonlarında iki mevzuat nasıl birleşir?
Bir üründe ilaç ve cihaz bir arada bulunuyorsa önce ana etkinin nereden geldiği belirlenir. Ana etki ilaçtan geliyorsa ürün bütün olarak ilaç mevzuatına tabidir ve ruhsat yoluyla piyasaya çıkar. Ancak cihaz bileşeni ortadan kalkmaz: MDR Madde 117, 2001/83/AT sayılı Direktif’in ilgili ekini değiştirerek entegre ürünlerdeki cihaz bileşeni için onaylanmış kuruluş görüşünün ruhsat dosyasına eklenmesini getirdi.
Bu görüş, cihaz bileşeninin MDR Ek I’deki genel güvenlilik ve performans şartlarını karşıladığını değerlendirir. Uygulamada iki takvim birlikte yürütülmelidir: görüş beklenirken ruhsat başvurusu ilerlemez. Ön dolu şırıngalar, inhalerler ve ilaç salan implantlar bu kapsamın tipik örnekleridir.
Ana etki cihazdan geliyorsa yol terstir: ürün MDR kapsamında CE işareti alır ve yardımcı ilaç maddesi için ilaç otoritesinden görüş alınır.
Steril üretimde Ek 1 ve kontaminasyon kontrol stratejisi
AB GMP Kılavuzu’nun steril üretimi düzenleyen Ek 1’i 25 Ağustos 2023’te yürürlüğe girdi. On beş yıl sonra gelen bu revizyon yaklaşımı kökten değiştirdi: metin artık sayısal sınırların ötesinde, tesisin tamamını kapsayan yazılı bir kontaminasyon kontrol stratejisi istiyor. Kontaminasyon kaynakları, uygulanan kontroller, izleme programı ve bunların birbirini nasıl desteklediği tek bir belgede gösteriliyor.
Öne çıkan diğer başlıklar bariyer teknolojileri (izolatör ve kısıtlı erişimli bariyer sistemleri), kalite risk yönetiminin her karara gerekçe olarak bağlanması, personel ve giysi rejimi ile çevresel izleme programının risk temelli kurulmasıdır. Denetime hazırlanırken ilk bakılan belge çoğu zaman bu strateji olur; tesisin geri kalanı onun üzerinden okunur.
Değişiklik başvuruları nasıl sınıflandırılır?
Ruhsat sonrası her değişiklik aynı yolu izlemez. Bazıları bildirimle yürür, bazıları onay bekler. Sınıflandırmayı baştan doğru yapmak, üretim planını koruyan en ucuz iştir: yanlış sınıflandırılmış bir değişiklik, onay beklenmeden üretime alındığında ürünün uygunluğunu tartışmalı hâle getirir.
Pratikte işe yarayan yöntem, değişiklik yönetimi prosedürünü ruhsat dosyasıyla eşleştirmektir. Hangi iç dokümanın hangi modüle karşılık geldiği yazılıysa, sahada bir spesifikasyon değiştiğinde başvuru gerekip gerekmediği aynı gün görülür.
Denetime hazırlık nasıl yürür?
Denetim tarihi belli olduğunda geriye doğru bir takvim kurulur. Tipik adımlar: doküman setinin güncelliğinin kontrolü, açık düzeltici faaliyetlerin ve sapmaların kapatılması, kalifikasyon ve validasyon kayıtlarının tamamlanması, personel eğitim kayıtlarının gözden geçirilmesi ve bir ön denetim.
Ön denetimin değeri, bulguyu denetçiden önce bulmaktır. Sahada en sık görülen eksikler kayıtların geriye dönük doldurulması, ekipman kalibrasyon sürelerinin geçmiş olması ve prosedürle fiilî uygulamanın ayrışmasıdır. Bunların düzeltilmesi haftalar alır; denetim günü alınamaz.
Sık karşılaşılan sorunlar
Ruhsat dosyasının kalite bölümünün (Modül 3) üretim sahasındaki gerçek süreçle örtüşmemesi sık görülür. Dosyada yazan analiz yöntemi, spesifikasyon veya tedarikçi, GMP denetiminde sahada birebir görülmek istenir. Bu nedenle ruhsat dosyası ile GMP hazırlığı aynı takvimle yürütülmelidir.
